神经病理性疼痛是一种难治的慢性疼痛,影响约8%的人群。目前临床一线药物Gabapentin和Pregabalin都只能对40%-60%的神经痛患者有缓解效果,且有镇静等副作用,临床需求远未满足。同济大学医学院彭长庚研究员团队根据基础研究的新发现筛选到能显著缓解坐骨神经选择性切断小鼠和糖尿病小鼠的神经痛的小分子化合物PK16,在所实验的小鼠中100%有效;且能止痒。而且PK16也具有很好的安全性和无镇静副作用,使得其有望成为更佳的外周神经痛止痛药和广谱镇痛药物。此项目获得国家自然基金委项目(31741057,31871063)、同济大学附属上海市第一康复医院《疼痛机制和药物发现》项目和同济大学青年百人项目的支持,成果已申请国内和PCT专利。
电压门控钠离子通道Nav1.7和Nav1.8在疼痛和瘙痒传导中起重要作用。因Nav1.7和Nav1.8的功能获得性突变会促进疼痛,而功能缺失性突变会导致无痛或疼痛阈值升高,很多国际医药公司在开发靶向Nav1.7或Nav1.8的镇痛药物,但目前未有成功。之前公认Nav1.7和Nav1.8主要表达在外周神经系统,因此辉瑞公司开发不透血脑屏障的Nav1.7的抑制剂PF-05089771,但PF-05089771在临床二期研究中镇痛效果有限。彭长庚研究员团队首先发现Nav1.7和Nav1.8在miR-96全身敲除小鼠、miR-96中枢敲除小鼠和外周神经损伤小鼠的脊髓背角中异常表达,而且Nav1.7抑制剂和Nav?.8抑制剂能显著缓解上述三种小鼠的异常疼痛(图1-5,ProgressinNeurobilogy,2021),且它们只在部分DRG神经元中共表达。这表明缓解神经痛可能需要同时抑制Nav1.7和Nav1.8。