具有多重活性的抗肿瘤药物法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途

成果编号：21939

价格：面议

完成单位：南通大学

单位类别：其他高校

完成时间：2015年

成熟程度：试生产阶段

服务产业领域：生物技术与医药

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发布人：lingyong 离线

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Ras 致癌基因的突变、激活是人类恶性肿瘤形成与发展的关键因素之一，研究发现，绝大部分恶性肿瘤均存在 Ras 基因的突变激活及 Ras 蛋白表达水平增高的现象。法尼基硫代水杨酸（FTA， Salirasib）作为一种新型 Ras 蛋白抑制剂，能选择性地抑制恶性肿瘤内过度活化 Ras 蛋白，阻断 Ras 引发的下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。然而，临床研究的 FTA 作用强度不够，使用剂量较大，且要和其他细胞毒类抗肿瘤药联合治疗。究其原因，可能是单独对 Ras 蛋白靶点的抑制难以阻断肿瘤细胞恶性增殖的全过程。在Ras抑制剂FTA羧基上引入不同取代的二胺结构片段，希望它们不仅能够抑制 Ras 突变蛋白和下游Ras/Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt信号通路，而且可改善FTA酰胺衍生物水溶性，使其易于通过肿瘤细胞的多胺转运系统进入细胞，提高生物利用度，实现靶向性作用的抗肿瘤效果。据临床研究表明， Ras 抑制剂 FTA 能够在组氨酸去乙酰化酶（HDAC）抑制剂丙戊酸作用下可显著抑制肿瘤细胞生长，阻滞肿瘤细胞周期，促进肿瘤细胞凋亡，抑制 Survivin（凋亡抑制蛋白）表达和 Aurora A 致癌基因转录，而且 FTA 对致癌基因 K-Ras 的抑制有助于提高丙戊酸对肺癌和肠癌的治疗效果。 Ras 抑制剂索拉菲尼 Sorafenib 能够在 HDAC 抑制剂 panobinostat 和 entinostat 协同作用下对转移性晚期固体肿瘤或急性髓性白血病，可明显改善药物相关的不良反应，并可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，发挥很好的协同治疗作用。基于这些研究，我们考虑在 Ras 抑制剂 FTA 羧基上引入 HDAC 抑制剂结构片段，使其不仅具有 Ras 抑制活性，而且同时靶向 HDAC 治疗，有效抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化和凋亡，从而获得高效、低毒、具有协同效应的多重抑制活性的抗肿瘤药物。

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成果介绍

科技计划：

成果形式：新工艺、新产品

合作方式：技术开发、技术咨询、技术服务、技术入股

参与活动：驻苏高校院所苏北五市产学研合作对接活动第七届中国江苏产学研合作大会

专利情况：正在申请 ,其中:发明专利 2 项
已授权专利,其中:发明专利 5 项
专利号:
CN201310248832
CN201310416403

成果简介

成果概况

创新要点

(1)针对肿瘤发病进程中的多个重要通路靶点，选择性在肿瘤细胞产生细胞毒作用，以Ras 抑制剂为先导物，初次设计合成 Ras 和 HDAC 双重抑制剂，其抗肿瘤活性比先导化合物 FTS 显著增强，体现了双靶点协同抗肿瘤作用； (2)从成药性角度设计合成二胺类 FTS 衍生物，并阐明其体内外抗肿瘤活性、对正常细胞选择性和构效关系研究；其抗肿瘤活性比先导化合物 FTS 显著增强，并从分子水平研究活性化合物对癌细胞中 Ras 下游信号通路阻断作用和诱导肿瘤细胞凋亡机制。

主要技术指标

本发明以 FTA 为先导化合物，设计、合成了的二胺类和羟肟酸类多重活性 FTA 衍生物，并且申请了三项发明专利分别为：含有二胺类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途（授权号：CN102702052A）和 Ras 和 HDAC 双重抑制剂及其制备方法和用途（授权号： CN103113274A 和 201310416403.X）。本发明化合物同时进行体内外的肿瘤活性测试，研究靶蛋白抑制活性和抗肿瘤活性之间的关联，分析构效关系。研究结果显示：本发明化合物具有显著的抗肿瘤效果，几乎所有发明化合物比临床药物 FTA 具有更强的肿瘤抑制活性，部分化合物抗肿瘤活性甚至比上市抗肿瘤药物 sorafenib 或 SAHA 稍强或相当。通过活性化合物机制研究验证所设计化合物具有多重靶点活性，诱导肿瘤细胞凋亡。并获得高效、低毒且优于 FTA 的新型抗肿瘤化合物进入候选药物深入研究，为进一步将其开发成为具有我国自主知识产权的新药奠定坚实基础。

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