Ras致癌基因的突变、激活是恶性肿瘤形成与发展的关键因素之一。Ras蛋白抑制剂法尼基硫代水杨酸（FTA）虽已进入II期临床，但其作用强度不够，剂量较大，且需要联合用药治疗。究其原因，可能是单靶点的抑制难以阻断肿瘤细胞恶性增殖的全过程。
考虑到脂肪族二胺基团，尤其对于含有杂环修饰的二胺衍生物，具有改善化合物水溶性、提高其生物相容性和较好的代谢稳定性，已被应用于提高药物成药性的结构设计中。
另据临床研究表明，Ras抑制剂FTA能够在组氨酸去乙酰化酶（HDAC）抑制剂丙戊酸作用下可显著抑制肿瘤细胞生长，阻滞肿瘤细胞周期，促进肿瘤细胞凋亡，抑制Survivin（凋亡抑制蛋白）表达和Aurora A致癌基因转录，而且FTA对致癌基因K-Ras的抑制有助于提高丙戊酸对肺癌和肠癌的治疗效果。基于这些研究，我们考虑在Ras抑制剂FTA羧基上引入不同取代的二胺结构或HDAC抑制剂结构片段，使其不仅具有Ras抑制活性，而且同时靶向HDAC治疗，改善FTA酰胺衍生物水溶性，有效抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化和凋亡，从而获得高效、低毒、具有协同效应的多重抑制活性的抗肿瘤药物。
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成果介绍
科技计划：
成果形式：新技术、新产品
合作方式：技术转让、技术开发、技术咨询、技术服务、技术入股、人才培养、共建载体
参与活动：
专利情况：
正在申请 ,其中:发明专利 9 项
已授权专利,其中:发明专利 6 项
专利号:
CN102702052,CN103113274,201310248832.X
已授权专利,其中:发明专利 6 项
专利号:
CN102702052,CN103113274,201310248832.X
成果简介
成果概况
Ras致癌基因的突变、激活是恶性肿瘤形成与发展的关键因素之一。Ras蛋白抑制剂法尼基硫代水杨酸（FTA）虽已进入II期临床，但其作用强度不够，剂量较大，且需要联合用药治疗。究其原因，可能是单靶点的抑制难以阻断肿瘤细胞恶性增殖的全过程。
考虑到脂肪族二胺基团，尤其对于含有杂环修饰的二胺衍生物，具有改善化合物水溶性、提高其生物相容性和较好的代谢稳定性，已被应用于提高药物成药性的结构设计中。
另据临床研究表明，Ras抑制剂FTA能够在组氨酸去乙酰化酶（HDAC）抑制剂丙戊酸作用下可显著抑制肿瘤细胞生长，阻滞肿瘤细胞周期，促进肿瘤细胞凋亡，抑制Survivin（凋亡抑制蛋白）表达和Aurora A致癌基因转录，而且FTA对致癌基因K-Ras的抑制有助于提高丙戊酸对肺癌和肠癌的治疗效果。基于这些研究，我们考虑在Ras抑制剂FTA羧基上引入不同取代的二胺结构或HDAC抑制剂结构片段，使其不仅具有Ras抑制活性，而且同时靶向HDAC治疗，改善FTA酰胺衍生物水溶性，有效抑制肿瘤细胞增殖，诱导其分化和凋亡，从而获得高效、低毒、具有协同效应的多重抑制活性的抗肿瘤药物。
创新要点
1. 针对肿瘤发病进程中的多个重要通路靶点，选择性在肿瘤细胞产生细胞毒作用，以Ras抑制剂为先导物，首次设计合成Ras和HDAC双重抑制剂，其抗肿瘤活性比先导化合物FTS显著增强，体现了双靶点协同抗肿瘤作用；
2. 从成药性角度设计合成二胺类FTS衍生物，并阐明其体内外抗肿瘤活性、对正常细胞选择性和构效关系研究；其抗肿瘤活性比先导化合物FTS显著增强，并从分子水平研究活性化合物对癌细胞中Ras下游信号通路阻断作用和诱导肿瘤细胞凋亡机制。
主要技术指标
本发明以FTA为先导化合物，设计、合成了的二胺类和羟肟酸类多重活性FTA衍生物，并且申请了三项发明专利分别为：含有二胺类的新型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途（授权号：CN102702052A）和Ras和HDAC双重抑制剂及其制备方法和用途（授权号：CN103113274A和201310416403.X）。本发明化合物同时进行体内外的抗肿瘤活性测试，研究靶蛋白抑制活性和抗肿瘤活性之间的关联，分析构效关系。研究结果显示：本发明化合物具有显著的抗肿瘤效果，几乎所有发明化合物比临床药物FTA具有更强的肿瘤抑制活性，部分化合物抗肿瘤活性甚至比上市抗肿瘤药物sorafenib或SAHA稍强或相当。通过活性化合物机制研究验证所设计化合物具有多重靶点活性，诱导肿瘤细胞凋亡。并获得高效、低毒且优于FTA的新型抗肿瘤化合物进入候选药物深入研究，为进一步将其开发成为具有我国自主知识产权的新药奠定坚实基础。
其他说明
通过活性化合物机制研究发现，所设计化合物具有多重靶点活性，诱导肿瘤细胞凋亡，显著抑制Ras相关下游信号通路、HDAC及NF-κB等活性靶点。因而显现出高效、低毒、高选择性的特点，该结果已发表在药物化学J Med Chem，Org Biomol Chem，ChemMedChem和Bioorg Med Chem等权威期刊上，并且获得发明专利15项，其中授权专利6项，在审专利9项。获2013年南通市高校院所发明创新大赛一等奖，2013年度南通市十佳优质发明专利；在药物化学权威期刊JMC等发表了18篇SCI论文，其中11篇第一作者，5篇通讯作者。目前正在与多家制药企业洽谈，联合将高效、低毒的新型FTA衍生物推向临床候选药物研究。
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