治疗非霍奇金淋巴瘤的小分子EZH2抑制剂WD-N-78

成果编号：39744

价格：面议

完成单位：沈阳药科大学

单位类别：

完成时间：未填写

成熟程度：小批量生产阶段

服务产业领域：生物技术与医药

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发布人：宫平离线

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EZH2是PCR2复合物的催化亚基，能够催化H3K27的甲基化。EZH2的过表达通常与高水平的H3K27Me3相关。EZH2在许多实体瘤和血液系统恶性肿瘤中高表达，在细胞增殖、凋亡和衰老中起重要作用。此外，在DLBCL和滤泡性淋巴瘤(FL)中，EZH2的SET结构域内会发生Y641突变(Y641F、Y641N、Y641S和Y641H)。EZH2 Y641突变和EZH2 WT共同作用，导致了细胞内更高水平的H3K27Me3。这可能与多种非霍奇金淋巴瘤的不良预后有关。 Tazemetostat是首个上市的EZH2抑制剂，主要用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。目前针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗，正开展与R-CHOP联合治疗DLBCL，其临床一期结果令人鼓舞，目前处于临床二期研究(NCT02889523)。课题组研发的WD-N-78为小分子EZH2抑制剂。对EZH2 WT 的抑制活性(IC50 = 0.32nM)是Tazemetostat的4倍, 对EZH2 Y641F(IC50 = 0.034nM)和EZH2 Y641N(IC50 = 0.083nM)具有强效的抑制活性，约为Tazemetostat的10倍。此外，对Karpas-422细胞的抑制活性(IC50 = 3.5 nM)是Tazemetostat的10倍。WD-N-78对人肝微粒体具有良好的稳定性，优于Tazemetostat。在机制研究中，化合物WD-N-78可以以剂量依赖性地阻滞Karpas-422细胞的G1期 (Fig.1)，以剂量依赖性地抑制H3K27Me3和EZH2的表达(Fig.2)。WD-N-78是具有重要开发价值的EZH2抑制剂。

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成果介绍

科技计划：

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参与活动：第二届江苏产学研合作对接大会

专利情况：未申请专利

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