BI 2536是二氢蝶啶酮类的ATP竞争性PLK1抑制剂，其可有效抑制PLK1(IC50 = 0.83 nM)，对PLKs其他亚型具有一定的选择性(PLK2 IC50 = 3.5nM，PLK3 IC50 = 9.0 nM)，并诱导癌细胞的有丝分裂阻滞和凋亡进而促进肿瘤细胞死亡。BI 2536在人急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)、非小细胞肺癌NSCLC、结肠癌等多种异种移植瘤模型中显示出较高的疗效和良好的耐受性，目前处于临床I/II期研究阶段，用于实体肿瘤治疗。多个II期临床研究表明，BI 2536缺乏抗肿瘤活性可能是由于其在患者体内的半衰期较短和肿瘤内药物水平低。因此，已终止BI 2536作为单一疗法的临床试验。
课题组研发的HYL-B1为小分子PLK1抑制剂。表现出显著的PLK1抑制作用，其IC50值为0.45 nM，并对MCF-7、HCT-116、MDA-MB-231和MV4-11等细胞系显示出优异的抗增殖活性，其IC50值分别为8.64 nM、26.0 nM、14.8 nM和47.4 nM。研究发现化合物HYL-B1对hERG具有中度的抑制作用(IC50 = 2.92 μM)可能存在潜在的心脏毒性风险。对化合物HYL-B1进行了基于hERG毒性改善的结构优化，得到化合物HYL-J4，表现出优异的PLK1抑制作用(IC50 = 0.27 nM)，在10μM浓度下对hERG的抑制率仅为12.78%，并且对MCF-7、HCT-116、MDA-MB-231和MV4-11等细胞系显示出优异的抗增殖活性，其IC50值分别为47.1 nM、59.9 nM、9.5 nM和23.3 nM。初步Sprague-Dawley大鼠体内药代动力学研究表明，当口服给药时(剂量：10 mg/kg)，化合物HYL-J4具有良好的半衰期(T1/2 = 13.5 h)和血浆暴露量(AUC0-t = 24700 ng·h·mL-1)，可接受的生物利用度(F =35.1%)，并完成了其CYP450抑制、血浆蛋白结合、诱导细胞凋亡、肿瘤细胞周期以及激酶谱测试。在此过程中共发现3个候选化合物（HYL-J3/HYL-J4/HYL-J13），目前正在开展体内药效实验研究。
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成果介绍
科技计划：
成果形式：
合作方式：
参与活动：
第二届江苏产学研合作对接大会
专利情况：
未申请专利
成果简介
成果概况
BI 2536是二氢蝶啶酮类的ATP竞争性PLK1抑制剂，其可有效抑制PLK1(IC50 = 0.83 nM)，对PLKs其他亚型具有一定的选择性(PLK2 IC50 = 3.5nM，PLK3 IC50 = 9.0 nM)，并诱导癌细胞的有丝分裂阻滞和凋亡进而促进肿瘤细胞死亡。BI 2536在人急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)、非小细胞肺癌NSCLC、结肠癌等多种异种移植瘤模型中显示出较高的疗效和良好的耐受性，目前处于临床I/II期研究阶段，用于实体肿瘤治疗。多个II期临床研究表明，BI 2536缺乏抗肿瘤活性可能是由于其在患者体内的半衰期较短和肿瘤内药物水平低。因此，已终止BI 2536作为单一疗法的临床试验。
课题组研发的HYL-B1为小分子PLK1抑制剂。表现出显著的PLK1抑制作用，其IC50值为0.45 nM，并对MCF-7、HCT-116、MDA-MB-231和MV4-11等细胞系显示出优异的抗增殖活性，其IC50值分别为8.64 nM、26.0 nM、14.8 nM和47.4 nM。研究发现化合物HYL-B1对hERG具有中度的抑制作用(IC50 = 2.92 μM)可能存在潜在的心脏毒性风险。对化合物HYL-B1进行了基于hERG毒性改善的结构优化，得到化合物HYL-J4，表现出优异的PLK1抑制作用(IC50 = 0.27 nM)，在10μM浓度下对hERG的抑制率仅为12.78%，并且对MCF-7、HCT-116、MDA-MB-231和MV4-11等细胞系显示出优异的抗增殖活性，其IC50值分别为47.1 nM、59.9 nM、9.5 nM和23.3 nM。初步Sprague-Dawley大鼠体内药代动力学研究表明，当口服给药时(剂量：10 mg/kg)，化合物HYL-J4具有良好的半衰期(T1/2 = 13.5 h)和血浆暴露量(AUC0-t = 24700 ng·h·mL-1)，可接受的生物利用度(F =35.1%)，并完成了其CYP450抑制、血浆蛋白结合、诱导细胞凋亡、肿瘤细胞周期以及激酶谱测试。在此过程中共发现3个候选化合物（HYL-J3/HYL-J4/HYL-J13），目前正在开展体内药效实验研究。
创新要点
主要技术指标
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