新型RNA治疗技术与体内原位CAR-T/CAR-M免疫疗法开发研究

成果编号：39234

价格：面议

完成单位：复旦大学

单位类别：985系统院所、211系统院所

完成时间：2022年

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发布人：璩良离线

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以RNA疫苗为代表的新型核酸疫苗和核酸纳米药物是近几年兴起的战略性前沿生物医学技术，其中代表性的技术是基于messenger RNA(mRNA)开发的mRNA疫苗技术。mRNA疫苗的基本原理是将表达抗原的mRNA通过脂质纳米颗粒（LNP）递送载体导入机体内，进而在体内细胞中翻译出抗原蛋白并诱导机体产生特异性抗体和T 细胞免疫反应，以达到预防和清除病毒的目的。因此，LNP-mRNA 治疗技术为体内原位CAR技术的开发提供了一个良好的契机。此前，mRNA疫苗的修饰及递送技术均产生于国外机构，制约了我国mRNA疫苗及其治疗技术的发展和应用，因此亟需发展新型的、更高效的疫苗技术平台。与线性的mRNA不同，环状RNA分子呈共价闭合环状结构，不含5’-Cap和3’-polyA结构；且不需要引入修饰碱基, 其稳定性远高于线性RNA。但是RNA的环化方法、纯化策略尚不成熟，其潜在的免疫原性问题在领域内一直存在争议，诸多未知因素制约着环状RNA的开发。针对这些问题，申请人首先建立了体外高效制备高纯度circRNA的技术平台：采用I型内含子对体外转录的RNA进行成环反应，开发了“一步法”高效制备circRNA的技术，并实现了用高通量半制备型HPLC仪器对circRNA进行高效、高精度的纯化，为后续的circRNA疫苗的免疫原性研究奠定基础。结合上述平台及LNP递送技术，申请人成功开发了编码新冠病毒刺突蛋白（Spike）受体结构域（RBD）的环状RNA疫苗。

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成果介绍

科技计划：

成果形式：

合作方式：

参与活动：第二届江苏产学研合作对接大会

专利情况：未申请专利

成果简介

成果概况

创新要点

以Anti-PD1抗体为代表的免疫检查点抑制（ICB）和嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T），利用人体免疫细胞对肿瘤细胞的特异杀伤来治疗恶性肿瘤，已经成为重要的癌症治疗手段。然而，目前的肿瘤免疫疗法仍然存在许多挑战。ICB疗法的临床反应率较低，只有20%-30%，对很大一部分癌症患者几乎无效。CAR-T疗法虽然在治疗B淋巴瘤上取得了成功，但其仍存在几个严重问题：（1）属于耗时、耗资源、极其昂贵的个体化细胞治疗，而不是“现货型”药物。（2）对实体瘤几乎无效；（3）严重的副作用，比如细胞因子风暴和杀伤正常细胞等。因此，开发用于癌症治疗的前沿生物技术仍然是迫切所需的。申请人前期主导开发了全球首个环状RNA（circRNA）疫苗技术平台（Cell, 2022），开拓了环状RNA疫苗/治疗技术新领域。作为一项平台型和战略性底层技术，circRNA技术在感染性疾病、自身免疫病、遗传病以及癌症领域都具有广泛的开发前景。本项目研究致力于开发基于circRNA技术的体内原位CAR-T/CAR-M（in situ CAR, isCAR）新型肿瘤免疫疗法，即通过体内原位递送编码CAR分子的circRNA分子至T细胞或者巨噬细胞（Macrphage），在体内制备CAR-T或CAR-M细胞,直接或者间接激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤。isCAR技术的成功开发将会为实体瘤的免疫治疗提供一种全新的医学技术，突破当前ICB肿瘤免疫治疗响应率过低这一技术瓶颈；同时，isCAR技术与ICB技术的联合应用，很可能会产生协同增强效应，进而极大地提高实体瘤免疫治疗的响应率（创新性一）。此外，相比个体定制型的过继细胞疗法，基于LNP-circRNA的isCAR核酸纳米药物属于 “off-the-shelf”（现货型）药物，通过体内原位靶向改造免疫细胞亚群，从根本上避免了过继细胞疗法所引起的诸如异体移植排斥、储存运输、经济可及性等一系列制约问题（创新性二）。未来，isCAR技术的开发以及落地转化，将会推动过继性细胞疗法到现货型RNA核酸纳米药物的转型，极大提高免疫治疗的可及型、以及显著降低治疗成本和时间窗口，让肿瘤免疫疗法普遍惠及到“寻常百姓家”。

主要技术指标

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